Mechanizm działania warfaryny

Na przełomie dziewiętnastego i dwudziestego wieku, na równinach stanu Dakota i Kanału, posadzono słodką koniczynę, dobrze rosnącą na ubogich glebach. Donnik był używany w silosie zamiast zboża. W 1924 r. Scofield opisał krwawienie u dużego bydła, związane z użyciem zgniłego silosu zawierającego słodką koniczynę. Po tym, jak Roderick odkrył, że krwawienie było spowodowane obniżeniem poziomu protrombiny, Campbell i Link zidentyfikowali substancję wykrwawioną, dikumarol, w 1939 roku. Od 1948 roku, a zaczęła się środkiem gryzonia go użyć mocniejszego syntetyczną pochodną o nazwie warfaryna (według nazwy organizacji - właściciel patentu na substancję: Wisconsin A1umni Lesearch Fundacja kumaryny). Zastosowanie tego leku w leczeniu zakrzepów i zatorowości wydawało się wówczas wątpliwe z powodu możliwej toksyczności.. Jednakże po 1951 g w armii rekrutacji przeżyło otrzymujących warfarynę dużej dawki (do samobójstwa), pochodne kumaryny się główne środki do zapobiegania zakrzepicy i zator; są przepisywane corocznie setkom tysięcy pacjentów. Najbardziej popularną z nich jest warfaryna, ale działanie antykoagulacyjne tych leków jest prawie identyczne i różni się tylko siłą i czasem trwania.

Struktura chemiczna

Właściwości farmakologiczne

Mechanizm działania

antykoagulanty pośrednie - antagoniści witaminy K, które są syntetyzowane w wątrobie, czynniki II (protrombiny), VII, IX, X, białka C i S nabycia aktywność biologiczną wyłącznie po γ-karboksylację reszt kwasu glutaminowego 9-12 na N-końcowej części cząsteczki, przekształcając je w reszty kwasu γ-karboksyglutaminowego (Furie i wsp., 1999). To ostatnie, ze względu na jego zdolność do wiązania jonów Ca2 +, stanowi zespół aktywny katalizator kompleksu błony. Dla gamma-karboksylacji muszą dwutlenek węgla, tlen, zredukowana witamina K (forma hydrochinon) oraz białko prekursora zawierającą reszty kwasu glutaminowego (fig. 55.4). Reakcję prowadzi się w szorstkiej siateczki śródplazmatycznej i jest katalizowana przez enzym świeżo wyizolowanych i scharakteryzowanych, składającej się z 758 reszt aminokwasów (Morris i wsp., 1993).

Reakcji γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego towarzyszy utlenianie zredukowanej witaminy K do epoksydu. Aby kontynuować reakcje γ-karboksylacji i syntezy biologicznie czynnych białek, musi ona ponownie zostać przywrócona do hydrochinonu. Witaminy K epoksidreduktaza składa się z dwóch białek w retikulum endoplazmatycznym: mikrosomalną reduktazy epoksydu i białka należącego do rodziny transferaz glutationu (Cain i inni, 1997). Ten kompleks enzymów jest hamowany przez terapeutyczne dawki pośrednich antykoagulantów. Witaminę K (ale nie jej epoksyd) można przekształcić w hydrochinon i za pomocą innego enzymu - reduktazy chinonowej. Ten ostatni enzym działa przy wysokich stężeniach witaminy K i jest mniej wrażliwy na kumaryny, więc działanie nawet dużych dawek pośrednich antykoagulantów można powstrzymać przez przepisanie wystarczającej dawki witaminy K.

Terapeutyczne dawki warfaryny zmniejszenie zawartości wszystkich zależnych od witaminy K czynniki krzepnięcia, o 30-50%; Ponadto, cząsteczki obraz zmniejszyły aktywność (10-40% normy), ze względu na niewystarczające gamma-karboksylacji. W dziedzicznych koagulopatie podobny niedobór czynników krzepnięcia towarzyszy łagodnego krwawienia. Pośrednie antykoagulanty nie wpływają na aktywność w pełni y-karboksylowanych cząsteczek. Tak więc po raz korekty podawania i dawkowanie leków przeciwzakrzepowych do osiągnięcia stałej aktywności poszczególnych czynników zależy od ich T1 / 2 (wskaźnik y VII - 6 godzin, IX - 24 h, x - 36 godzin, protrombinę - 50 godzin, białko C - 8 godziny białko S-30 godzin). Przy T1 / 2 wybranych czynników koagulacji (zwłaszcza protrombiny) przeciwzakrzepowe działanie warfaryny osiąga maksimum tylko kilka dni po rozpoczęciu leczenia, chociaż PV wydłuża się znacznie szybciej z powodu czynników rozpadu obniżyć t1 / 2, w szczególności czynnika VII. We wszystkich zależnych od witaminy K czynniki krzepnięcia warfaryna działa identycznie, jednak jego aktywność antykoagulacyjną zazwyczaj ocenia aktywność protrombiny i, w mniejszym stopniu, czynnik X (Sise i inni, 1958 ;. Zivelin i inni, 1993). Zależna od witaminy K-karboksylaza γ-glutamylowa jest aktywna w wielu tkankach. Istnieją inne białka zawierające reszty kwasu γ-karboksyglutaminowego. Zakłada się, że w kości niskie cząsteczki białek witaminy K zależne zawierające reszty kwasu γ-karboksigluta-Minowa (osteokalcyny, białko macierzy zawierającej γ-karboksyglutaminian-), zaangażowane w mineralizacji kości i witaminy K zależne γ-karboksilirova ustawiony kaltsitriolovogo receptor wpływa na jego wiązanie z DNA (Sergeev i Norman, 1992). antykoagulanty pośrednie u dorosłych nie wpływa na gęstość kości (Rosen i wsp., 1993), ale może naruszać osteogenezy.

Dorosła warfaryna jest zwykle przepisywana w dawce 5 mg / dobę, a po 2-4 dniach przechodzi do dawki podtrzymującej 2-10 mg / dobę, w zależności od INR (patrz poniżej). Przy masie ciała większej niż 80 kg dawka początkowa może zostać zwiększona do 7,5 mg / dzień, ale nie więcej. Lek jest zwykle przyjmowany doustnie, ale można go podawać i podawać IV w tych samych dawkach. Wprowadzenie go w / m nie jest zalecane ze względu na ryzyko powstania krwiaka.

Odsysanie

Biodostępność roztworu soli sodowej warfaryny jest zbliżona do 100%, niezależnie od drogi podawania. Powtarzające się narażenie skóry na warfarynę, stosowane jako lek na gryzonie, może powodować krwawienie. Jednak tabletki wytwarzane przez różne firmy mogą rozpuścić się w różnym tempie, a lek z nich wchłaniany jest różnie. Absorpcja zmniejsza się także w momencie odbioru preparatu po posiłku. Warfarynę można wykryć w osoczu w ciągu godziny po podaniu, a jej maksymalne stężenie osiąga się po 2-8 godzinach.

Dystrybucja

Warfaryna 99% wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą); objętość jego dystrybucji jest równa objętości dystrybucji albuminy (0,14 l / kg). Lek przechodzi przez łożysko swobodnie, ale nie wnika do mleka (w przeciwieństwie do innych kumaryn i indanedionów).

Eliminacja

Warfaryna przekształca się w wątrobę w nieaktywne metabolity (Kaminsky i Zhang, 1997), wydalane z żółcią i żółcią. Klirens wynosi średnio 0,045 ml / min / kg. T1 / 2 waha się od 25 do 60 godzin (średnio około 40 godzin), czas działania - od 2 do 5 dni.

Interakcje leków

Obszerna lista czynników, które wpływają na ziewanie antykoagulantów stale wzrasta (Freedman i Olatidoye, 1994; Wells et al, 1994 ;. Harder i Thiirmann, 1996). Ryzyko to może być cokolwiek, co wpływa 1) metabolizm leków przeciwzakrzepowych oraz witaminę K, 2) wytwarzanie, funkcję i eliminacji białek i komórek zaangażowanych w homeostazie i fibrynolizy, 3) integralność wszystkich powierzchni nabłonka. Lekarz powinien być świadomy powołania lub odwołania wszystkich, nawet bez recepty, leków i suplementów diety. Najczęstszymi przyczynami zmniejszać skuteczność antykoagulantów są: zmniejszeniem absorpcji z przewodu pokarmowego (na przykład, przez wiązanie się z cholestyramina), zwiększoną objętość dystrybucji i zmniejszenie t1 / 2 z powodu hipoproteinemii (na przykład, zespół nerczycowy), indukcja mikrosomal-nia enzymów wątrobowych i przyspieszone zniszczenie lek (gdy przyjmowaniem barbituranów, ryfampicyna, fenytoina lub alkoholu) posiłki o wysokiej zawartości witaminy K, i zwiększone poziomy czynników krzepnięcia podczas ciąży. Zwykle te przyczyny powodują skrócenie PV.

Nasilenie antykoagulanty mogą być ze względu na naruszenie ich eliminacji lub represji jego asocjacji z białkami pod fenylobutazon, sulfinpirazon metronidazol, disulfiram, allopurynol, tsimetvdina, S-odarona lub duże ilości alkoholu. Względny niedobór witaminy K, gdy występuje niedostateczne wlotowy (na przykład, pacjentów pooperacyjnych otrzymujących całkowitego żywienia pozajelitowego), zwłaszcza wtedy, gdy mikroflora jelitowa jest hamowana z antybiotykami (na żywych bakterii jelitowych syntezy witaminy K i są ważnym źródłem niego). Dlatego stosowanie antybiotyków u pacjentów otrzymujących warfarynę może towarzyszyć wydłużeniu PV. W cefalosporyny zawierającego ponadto heterocykliczne łańcuchy boczne hamują witaminy K epoksidreduktazu, a więc y-karboksylacji. Niedobory czynników krzepnięcia, również w wątroby i niewydolności serca oraz rozszerzające metabolizmu podstawowego (na przykład, nadczynność tarczycy). We wszystkich tych przypadkach PV zwykle się wydłuża. Istnieją również Interakcje leków przeciwzakrzepowych, w którym PV nie zmienia się, ale mimo to poważne komplikacje. Przykładem może być krwawienie spowodowane jednoczesnego przyjmowania leków przeciwpłytkowych (na przykład, aspiryna), jak również zapalenia żołądka i ostrym owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy podczas stosowania NLPZ. Niektóre leki mają mieszany efekt; tak klofibrat metabolizm przyspiesza czynnik krzepnięcia i hamuje agregację płytek krwi. Wpływ pośrednich antykoagulantów zwiększa się wraz z wiekiem.

Odporność na warfarynę

U niektórych pacjentów wystarczający wzrost INR osiąga się jedynie po dawkach warfaryny większych niż 20 mg / dobę. Zwykle dzieje się tak, gdy pacjent otrzymuje preparaty witaminy K lub zwiększa się zawartość tej witaminy w żywności. Inne przyczyny to nieregularne przyjmowanie leków i błędy laboratoryjne. Opisano kilku pacjentów z dziedziczną opornością, nawet w dużych dawkach warfaryny (Alving i wsp., 1985). U szczurów podobne zjawisko opisano w przypadku defektów w reduktazie witaminy-K-epoksydowej.

Nadwrażliwość na warfarynę. Około u 10% pacjentów już niewielka dawka warfaryny (mniej niż 1,5 mg / dzień) prowadzi do zwiększenia INR do 2-3. Wydaje się, że ci pacjenci mają jeden lub dwa zmutowane allele kodujące izoenzym IIC9 cytochromu P450, głównego enzymu, który inaktywuje warfarynę (Aithal i wsp., 1999). W przeciwieństwie do normalnego allelu (CYP2C9 * 1), allele CYP2C9 * 2 i CYP2C9 * 3 są połączone ze znacznie wolniejszą inaktywacją warfaryny in vitro. Te allele występują u 10-20% białych ludzi i mniej niż 5% czarnych i azjatyckich.

Efekty uboczne

Główne powikłania obserwowane po zastosowaniu pośrednich antykoagulantów są krwotoczne (Levine i wsp., 1998). Ich ryzyko jest określany poprzez dawki, czas trwania leczenia, podawanie innych leków, które mają wpływ na hemostazę, a obecność warunków anatomicznych. Najbardziej niebezpieczny krwotok sprężania ważnych narządów (mózg i rdzeń kręgowy, w kanale nerwu osierdzia) i znaczna utrata krwi, która jest trudna do zdiagnozowania szybko (w jamie brzusznej i krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiaka zaotrzewnowy). Różni badacze szacują ryzyko ciężkiego krwawienia na różne sposoby, ale ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z INR na poziomie 2-3, nie przekracza on 5%. Przy MNO powyżej 4, szczególnie u osób starszych, dramatycznie wzrasta zagrożenie krwawieniami śródczaszkowymi. Przejściowy wzrost IPN (powyżej 6) u pacjentów ambulatoryjnych często obserwuje się przy podawaniu tych leków, wzmagające działanie warfaryny (np paracetamol), zaawansowane stadia nowotworów złośliwych, biegunka, zmniejszenie doprowadzania i przedawkowania (Hylek i wsp., 1998). Pacjentów należy nauczyć rozpoznawać pierwsze objawy krwawienia. Konieczne jest również regularne prowadzenie monitoringu laboratoryjnego podczas chorób współistniejących i zmian w diecie lub leczeniu.

Jeśli poziom INR jest zwiększony, ale nie przekracza 5, krwawienie jest nieobecne lub pacjent przechodzi operację, leczenie można zatrzymać i ponownie rozpocząć w mniejszych dawkach po redukcji MHO (Hirsh i wsp., 1998b). Gdy poziom INR jest wyższy niż 5, fitsenadion (witamina K) jest podawany wewnętrznie w dawce 1-2,5 mg (z INR 5-9) lub 3-5 mg (z INR powyżej 9). Dawki te zwykle powodują znaczące zmniejszenie INR w ciągu najbliższych 1-2 dni i nie powodują oporności na dalsze leczenie warfaryną. Jeśli wymagana jest najszybsza normalizacja INR, można zalecić wyższe dawki fitomena-dionu. Ponieważ do syntezy i całkowitego y-karboksylacji czynników krzepnięcia wymagany jest czas, działanie fito-menadionu pojawia się dopiero po kilku godzinach. Dlatego przy aktywnym krwawieniu lub poważnym przedawkowaniu warfaryny (INR większa niż 20), oprócz powolnej infuzji 10 mg fitynomanadionu, wylewa się świeżo mrożone osocze (10-20 ml / kg). Ze względu na to, że uzupełnione czynniki krzepnięcia (zwłaszcza czynnik VII) są eliminowane szybciej niż pozostała warfaryna, mogą być wymagane wielokrotne transfuzje. Wprowadzając fitomenadion iv, należy pamiętać o reakcjach anafilaktoidalnych. Po podaniu dużych dawek fitynomanadionu wrażliwość na warfarynę zanika przez kilka dni. Jeśli pacjent nadal potrzebuje leków przeciwzakrzepowych, jest czasowo przepisywany heparyną.

Podczas ciąży warfaryna prowadzi do aborcji i wad rozwojowych płodu. Jego odbiór w pierwszym trymestrze powoduje hipoplazję chrząstki nosa i dokładne zwapnienia w okolicy nasad uszu przypominające punktową chondrodysplazję. Zastosowanie warfaryny w II i III trymestrze prowadzi do zaburzeń neurologicznych. Nawet jeśli wskaźniki PV matki nie przekraczają limitów, zarówno noworodek, jak i płód mogą mieć poważne krwawienie (aż do śmierci wewnątrzmacicznej). Dlatego w czasie ciąży, pośrednie antykoagulanty należy zastąpić heparyną.

Warfaryna martwica skóry jest rzadka. Pojawienie się tych zmian skórnych 3-10 dni od rozpoczęcia leczenia raz pierwszy opisano w 1943 jest niezwykłe powikłanie występuje w leczeniu wielu kumaryn indandiona. Często występuje tylko podczas pierwszego cyklu leczenia. Przerwanie leku często nie wpływa na nasilenie zmian skórnych. Ogniska porażki miski znajdują się na kończynach, prawdopodobnie uszkadzając tkankę podskórną, penis, gruczoły sutkowe. Badania histologiczne wykazały szerokie zakrzepicy małych, często kończy martwicy potrzeby znacznych resekcję lub amputację. Takie przypadki opisano wcześniej w przypadku heterozygoty z niedoborem białka C i białka S S. Ponieważ t) / 2 jest mniejsza niż w przypadku zależnych od witaminy K czynniki krzepnięcia (z wyjątkiem czynnika VII), jego aktywność przy podawaniu leków przeciwzakrzepowych spada szybciej. Jest możliwe, że martwicę skóry występuje na warfarynę czasowego równowagi między prokoagulacyjnej i działanie przeciwzakrzepowe, z pogorszeniem niedobór C i białko S. Jednakże, z jednej strony, martwica skóry obserwowaną na warfarynę wcale heterozygotycznych niedoborem białka C i S, a pozostałe może rozwinąć się u pacjentów z prawidłowym poziomem tych białek. Podobne zmiany skórne występują czasem u pacjentów, którzy nie przyjmują pośrednich antykoagulantów, szczególnie gdy obecny jest niedobór witaminy K.

Po 3-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia za pomocą pośrednich antykoagulantów może pojawić się odwracalne, czasem bolesne purpurowe lub sinicze zabarwienie powierzchni bocznych i podeszwowych palców stóp, bladych pod naciskiem lub unoszeniem nóg. Przyczyną tego zjawiska jest atobemizm. Inne rzadkie powikłania to łysienie, pokrzywka. zapalenie skóry, gorączka, zmniejszony apetyt, nudności, skurcze bóle brzucha i biegunka.

Warfaryna może sprowokować rozwój mokro zgorzel (Warkentin i wsp., 1997) i stwardnienie martwica skóry (Warkentin i wsp., 1999), a czasami ponad komplikuje heparyną małopłytkowości. Dlatego przed ustąpieniem małopłytkowości heparyny pacjentom przepisuje się inne antykoagulanty, na przykład lepirudynę lub danaparoid (patrz wyżej).

Kontrola aplikacji i laboratorium

antykoagulanty pośrednie są stosowane do zapobiegania postępu lub zapobieganie nawrotowi zakrzepicy żył i zatoru tętnicy płucnej Po FDI Oczywiście, geparinotera. Są one z powodzeniem stosowane w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej po operacjach miednicy, kości i stawów, a także do zapobiegania zator tętniczy krążenia w zawale mięśnia sercowego, zastawek serca i protetycznych migotaniem przedsionków. Szczegółowe zalecenia zostały niedawno opublikowane w sprawie stosowania leków przeciwzakrzepowych w różnych sytuacjach klinicznych (Proceedings of the American College of Chest Physicians 5th Consensus Conference on przeciwzakrzepowe Therapy, 1998).

Przed powołaniem przeciwzakrzepowych powinni przeprowadzić kliniczne i laboratoryjne warunki wyszukiwania, które zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań (dziedziczny niedobór czynników krzepnięcia, małopłytkowość, niewydolność wątroby i nerek, zaburzenia naczyniowe, i tak dalej. N.). Do monitorowania regularności i skuteczności leczenia stosuje się INR. Wartości terapeutyczne tego wskaźnika, które zmniejszają ryzyko zakrzepicy i zatorowości, nieznacznie zwiększając prawdopodobieństwo krwawienia, zostały ustalone empirycznie.

W większości przypadków wystarczy zwiększyć INR do 2-3; zalecany jest wyższy poziom INR u pacjentów z zastawkami zastawkowymi (Hirsh i wsp., 1998b).

W leczeniu ostrej zakrzepicy żył i zatoru tętnicy płucnej po przystąpieniu do Jeszie antykoagulanty heparyny co najmniej 4-5 dni nadal geparinote-rapiyu aż INR ustabilizowała się na poziomie terapeutycznym przez 2 kolejne dni. Jest to konieczne, aby wyczerpać rezerwy długowiecznych czynników krzepnięcia, szczególnie protrombiny. Na początku leczenia należy ustalać MND codziennie, aby uniknąć przedawkowania u pacjentów z nadwrażliwością na kumaryny. Po ustabilizowaniu się poziomu INR odstępy między badaniami laboratoryjnymi można stopniowo zwiększać do tygodniowego, a następnie miesięcznego.

W celu monitorowania leczenia krew pobiera się na pusty żołądek 8-14 godzin po przyjęciu leku. Wcześniej wynik oceniono na podstawie wskaźnika PVI pacjenta i próbki osocza dawcy. Jednak wskaźnik ten jest wysoce zależny od zastosowanej tromboplastyny ​​i sprzętu laboratoryjnego. PV wydłuża się wraz ze spadkiem poziomu fibrynogenu, czynnika V i czynników zależnych od witaminy K (protrombina, czynniki VII i X). Zmniejszenie poziomu czynnika IX, białka C i S na PB nie ma wpływu. Próby standaryzacji kontroli laboratoryjnej, podjęte w połowie lat osiemdziesiątych, doprowadziły do ​​opracowania i wdrożenia w latach dziewięćdziesiątych. Wskaźnik, zwany międzynarodowym znormalizowanym nastawieniem - INR. Wskaźnik obliczany jest w następujący sposób:

MNO = (PVB / PVst) ISI

gdzie PVB - PV u pacjenta; PVST - PV standardowej plazmy; ISI jest międzynarodowym wskaźnikiem wrażliwości.

Wartość międzynarodowego wskaźnika czułości wskazany jest przez producenta tromboplastyny. Wskaźnik ten odzwierciedla stosunek MI, ustalony za pomocą tej tromboplastyny, do MI, oznaczony za pomocą standardowej tromboplastyny ​​opracowanej przez WHO. Im mniejsza jest ta wartość, tym bardziej czuły jest test na działanie pośrednich antykoagulantów (tj. Im dłużej PV jest wydłużony na tle tych leków). W idealnym przypadku laboratorium powinno sprawdzić każdą partię tromboplastyny ​​na standardowych próbkach osocza, aby wynik nie był uzależniony od konkretnego zastosowanego sprzętu i procedury badania.

Po wprowadzeniu INR jako standardu stwierdzono, że przy stosowaniu tromboplastyny ​​królika (zwykle stosowanej w laboratoriach północnoamerykańskich) czułość testu jest niższa. Doprowadziło to do wyznaczenia dużych dawek pośrednich antykoagulantów, niż zalecano wcześniej na podstawie badań klinicznych z użyciem tromboplastyny ​​z ludzkiego mózgu. Optymalny INR (2-3) odpowiada stosunkowi IV 1,2-1,5, gdy stosuje się tromboplastynę królika i 2-3, gdy stosuje się człowieka.

Jeśli pacjent ma antykoagulant toczniowy, nie należy koncentrować się na poziomie INR, ponieważ wartości PV i innych parametrów krzepnięcia krwi, które zależą od fosfolipidów, są zwiększane od samego początku. W takich przypadkach wyniki leczenia ocenia się za pomocą aktywności anty-Xa lub czasu protrombina-prokonwerwiny (Moll i Ortel, 1997).

Inne pośrednie antykoagulanty

Dicumarol

Jest to pierwszy pośredni antykoagulant, który został wyizolowany i wprowadzony do praktyki klinicznej. Obecnie jest rzadko używany ze względu na słabą i nieprzewidywalną absorpcję i wysokie ryzyko działań niepożądanych na przewód pokarmowy. Dikumarol w dawce podtrzymującej zwykle wynosi 25-200 mg / dobę. Efekt manifestuje się po 1-5 dniach i po anulowaniu trwa kolejne 2-10 dni. fenprokumon i acenokumarol. Środki te są wykorzystywane głównie poza Stanami Zjednoczonymi. Fenprokumon ma większy T1 / 2 (5 dni) niż warfaryna, nieco opóźniony początek i dłuższy czas działania (7-14 dni). Dawka podtrzymująca wynosi 0,75-6 mg / dobę. Natomiast acenokumarol ma krótki czas T1 / 2 (10-24 h), szybki początek i krótki czas działania (2 dni). Jego dawka podtrzymująca wynosi 1-8 mg / dzień.

Pochodne indandione

Anizindione jest zatwierdzony do użytku w USA. Zgodnie z farmakokinetyką jest on podobny do warfaryny, ale nie ma widocznych zalet i często powoduje działania niepożądane. Fenindion w swoim czasie był bardzo popularny i nadal jest używany w niektórych krajach. Jednak ze względu na groźbę ciężkich, czasami śmiertelnych reakcji alergicznych, które występują podczas pierwszych tygodni leczenia, nie zaleca się stosowania go.

Rodentycydy

Bromadiolon, brodifacum, difenadion, chlorfasinon i pindon są długo działającymi środkami (wydłużenie PV obserwuje się przez kilka tygodni). Są one przedmiotem zainteresowania medycznego ze względu na możliwość przypadkowego lub celowego zatrucia.

Warfaryna

Opis jest aktualny 06.03.2016

  • Nazwa łacińska: Warfaryna
  • Kod ATX: B01AA03
  • Składnik aktywny: Warfaryna
  • Producent: Kanonfarma Production CJSC, Ozon LLC, Obolenskoe - firma farmaceutyczna (Rosja)

Skład

W ramach tabletek Warfarin Nycomed występuje substancja czynna sodowa warfaryna, jak również dodatkowe składniki: skrobia kukurydziana, dihydrat fosforanu laktozę, wodorofosforan wapnia, stearynian magnezu, indygo, powidon 30.

Forma wydania

Wyprodukowane w formie tabletek. Warfaryna - tablet o okrągłym kształcie, jasnoniebieski, z krzyżowym ryzykiem. Tabletki pakowane są w plastikowe butelki po 50 lub 100 sztuk. Fiolki są zamykane pokrywami, które są przykręcane.

Działanie farmakologiczne

Bloki warfaryny wątroby człowieka w procesie syntezy zależnych od witaminy K czynniki krzepnięcia (II, VII, IX, X), to zmniejsza ich stężenie w osoczu krwi, a tym samym spowalnia koagulacja krwi występuje.

Farmakokinetyka i farmakodynamika

Po pierwszym podaniu działanie antykoagulacyjne obserwuje się po 36-72 godzinach. Maksymalny efekt odnotowano w 5-7 dni po rozpoczęciu kursu przyjęcia. Po zakończeniu leczenia czynność zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia jest przywracana na 4-5 dni.

Z układu trawiennego wchłania się szybko i prawie całkowicie. Związek z białkami osocza wynosi 97-99%. Metabolizm występuje w wątrobie.

Warfaryna jest mieszaniną racemiczną, izomery R i S są metabolizowane w wątrobie na różne sposoby. Każdy izomer przekształca się w dwa główne metabolity.

Jest wydalany w postaci nieaktywnych metabolitów z żółcią, metabolity są ponownie wchłaniane w przewodzie pokarmowym, wydalane z moczem.

Okres półtrwania wynosi od 20 do 60 godzin. Okres półtrwania enancjomeru R wynosi od 37 do 89 godzin, okres półtrwania S-enancjomeru wynosi od 21 do 43 godzin.

Wskazania do stosowania Warfaryna

Lek stosuje się w leczeniu i zapobieganiu zatorom i zakrzepicy naczyń krwionośnych. Takie wskazania do stosowania warfaryny są zdefiniowane:

  • żyły zakrzepicaw formie ostrej, a także nawracającej;
  • zator tętnicy płucnej;
  • uderzeń, przejściowy ataki niedokrwienne;
  • zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u osób, które miały zawał mięśnia sercowego;
  • zapobieganie wtórne zawał mięśnia sercowego;
  • zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u osób z uszkodzeniami zastawki serca, migotaniem przedsionków, a także u osób poddanych sztucznym zastawkom serca;
  • zapobieganie manifestacji zakrzepica pooperacyjna.

Przeciwwskazania

Przed zażyciem leków należy wziąć pod uwagę te przeciwwskazania, które są wskazane w instrukcji leku:

  • manifestacja wysokiej wrażliwości na składniki czynnika lub podejrzenie zwiększonej wrażliwości;
  • ostre krwawienie;
  • ciężka choroba wątroby i nerek;
  • pierwszy trymestr ciąży i ostatnie 4 tygodnie rodzenia płodu;
  • ostry zespół DVS;
  • małopłytkowość;
  • niedobór białek C i S;
  • żylaki przewodu pokarmowego;
  • tętniaktętnice;
  • zwiększone ryzyko krwawienia, w tym zaburzenia krwotoczne;
  • wrzód żołądka i dwunastnica;
  • ciężkie rany, w tym rany pooperacyjne;
  • nakłucie lędźwiowe;
  • bakteryjne zapalenie wsierdzia;
  • nadciśnienie złośliwe;
  • krwotok śródczaszkowy;
  • udar krwotoczny.

Skutki uboczne Warfaryny

W trakcie leczenia mogą wystąpić takie skutki uboczne działania warfaryny:

  • krwawienie - często;
  • zwiększona wrażliwość na warfarynę po długotrwałym leczeniu;
  • bóle brzucha, wymioty, biegunka, anemia - nieczęsto;
  • wzrost aktywności enzymów wątrobowych, eozynofilia, pokrzywka, żółtaczka, wyprysk, martwicaskóra, swędzenie, wysypka, jade, kamica, zapalenie naczyń, martwica kanalików - rzadko.

Manifestacje krwawienie są obserwowane u około 8% pacjentów otrzymujących warfarynę. Spośród tych przypadków 1% to osoby ciężkie, wymagające hospitalizacji, kolejne 0,25% są uznawane za śmiertelne. Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju krwotoku śródczaszkowego jest niekontrolowane lub nieleczone nadciśnienie tętnicze. Ponadto, zwiększa prawdopodobieństwo warfarynę w leczeniu osób w podeszłym wieku z historią krwawienia z przewodu pokarmowego oraz udaru, o wysokiej intensywności jednoczesnego antykoagulantu i terapii przeciwpłytkowej, jak również u pacjentów z polimorfizmem genu CYP2C9.

W rzadkich przypadkach z warfaryną jako efektem ubocznym, martwica kumaryny. Z reguły zjawisko to zaczyna się od pojawienia się obrzęku i ściemnienia skóry pośladków lub nóg, rzadziej takie objawy pojawiają się w innych miejscach. Później takie zmiany stają się martwicze. Około 90% przypadków, ten efekt uboczny rozwija się u kobiet. Odnotowano od trzeciego do dziesiątego dnia przyjmowania leku. Jego powstanie wiąże się z niedoborem antytrombotycznego białka C lub S. W wrodzonej niewydolności tych białek konieczne jest rozpoczęcie przyjmowania warfaryny z małych dawek i jednoczesne podawanie leku. heparyna. Wraz z rozwojem takiego powikłania, zaprzestań leczenia i wstrzyknij heparynę, aż zmiany goją się.

W bardzo rzadkich przypadkach zespół dłoniowo-podeszwowy. Ta komplikacja rozwija się u mężczyzn, którzy cierpią miażdżyca. To powikłanie charakteryzuje się rozwojem purpurowych, symetrycznych zmian skórnych na podeszwach stóp i na palcach, w których odnotowuje się palące bóle. Objawy znikają, gdy lek przestaje działać.

Instrukcja użytkowania Warfaryna (metoda i dawkowanie)

Lek należy przyjmować doustnie, raz dziennie. Zaleca się spożywać tabletki codziennie o tej samej porze. Określić, ile czasu na przyjęcie leku, powinien lekarz indywidualnie.

Przed rozpoczęciem leczenia należy określić MHO, po czym testy laboratoryjne będą przeprowadzane regularnie po 4-8 tygodniach.

Instrukcje użytkowania Warfarina Nycomed przewiduje, że osoby, które wcześniej nie przyjmowały tego leku, są przepisywane 5 mg na każde uderzenie (2 tabletki) przez 4 dni. Piątego dnia należy ustalić INR, a następnie, zgodnie z wynikami badania, przepisać dawkę podtrzymującą. Z reguły jest to 2,5-7,5 mg leku na dzień.

Ci pacjenci, którzy już przyjmowali warfarynę przez dwa dni, otrzymują przepisaną podwójną dawkę znanej dawki podtrzymującej leku, a następnie przepisują jedną dawkę podtrzymującą leku na dobę. Piątego dnia kontrola MHO jest obowiązkowa, po czym dawkę dostosowuje się odpowiednio do wyników badań.

Zaleca się utrzymanie wskaźnika INR na poziomie od 2 do 3 w przypadku leczenia lub zapobiegania zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, skomplikowane choroby zastawek serca, migotanie przedsionków.

Norma INR podczas przyjmowania warfaryny powinna być utrzymana na poziomie 2,5 do 3,5, jeśli leczenie jest wykonywane u pacjentów, którzy przeszli Proteza zastawek zastawkowych, jak również z ostrymi powikłaniami zawał mięśnia sercowego.

Kontrola INR podczas przyjmowania Warfaryny jest obowiązkowa. Dawkowanie i szczegółowy schemat odbioru określa lekarz prowadzący.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania warfaryny przez dzieci. Zazwyczaj początkowa dawka leku wynosi 0,2 mg / kg masy ciała dziecka na dzień, jeśli wątroba funkcjonuje prawidłowo i 0,1 mg / kg masy ciała dziecka na dzień, jeśli czynność wątroby jest zaburzona. Wybierając dawkę podtrzymującą, należy wziąć pod uwagę wskaźniki MHO. Zaleca się zachowanie takich samych poziomów jak u dorosłych pacjentów. Decyzja o powołaniu Warfaryny na dzieci może być podjęta tylko przez specjalistę.

Ważne jest uważne monitorowanie osób starszych przyjmujących warfarynę. Dokładne monitorowanie wskaźników INR u osób z niewydolność wątroby. Ludzie cierpiący niewydolność nerek, dostosować dawkę nie jest konieczne.

Przedawkowanie

Podczas przyjmowania tych dawek, które są przepisane do leczenia, mogą pojawić się drobne krwawienia. Przy niewielkim krwawieniu konieczne jest obniżenie dawki leku lub przerwanie terapii na określony czas (do momentu osiągnięcia przez MNO wymaganego poziomu).

Wraz z rozwojem ciężkiego krwawienia leczenie przedawkowania należy rozpocząć od podania dożylnego witamina K. Pacjent jest przypisany Węgiel aktywny, świeżo mrożone osocze lub koncentrat czynników krzepnięcia.

W zależności od poziomu INR, należy postępować w następujący sposób:

Z niewielkim krwawieniem:

  • INR jest mniejsze niż 5: należy pominąć kolejną dawkę leku, po czym przyjąć mniejsze dawki warfaryny.
  • INR 5-9: kolejne 1-2 dawki do pominięcia, a następnie weź mniejsze dawki. Pomiń 1 dawkę i weź 1-2.5 mg witaminy K.
  • INR więcej niż 9: zawiesić stosowanie leku, ćwiczyć spożycie doustne 3-5 mg witaminy K.

Konieczne jest anulowanie leku:

  • INR więcej niż 9 (jeśli planowana jest operacja): należy przerwać stosowanie leku, ćwiczyć przyjmowanie doustnie 2-4 mg warfaryny (jeden dzień przed planowaną operacją).
  • INR więcej niż 20 (Jeżeli jest to wskazane poważne krwawienia) przypisane wolno dożylne podawanie witaminy K, 10 mg, zgodnie z praktyką przetoczeń świeżo mrożonego osocza lub kompleksu protrombiny koncentratów. Jeśli to konieczne, witaminę K podaje się co 12 godzin.

Po zakończeniu leczenia konieczne jest obserwowanie pacjenta, ponieważ okres półtrwania Warfaryny wynosi 20-60 godzin.

Interakcja

Nie rozpoczynaj terapii ani nie przerwij jej bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Ponadto nie można samodzielnie zmienić dawki.

Przy jednoczesnym podawaniu z innymi lekami ważne jest rozważenie wpływu przerwania indukcji lub hamowania działania warfaryny na inne leki.

Ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny z lekami wpływającymi na pierwotną hemostazę i liczbę płytek krwi. To jest Klopidogrel, kwas acetylosalicylowy, tyklopidyna, dipirydamol, duże dawki penicyliny, a także większość NLPZ (wyjątki są inhibitory COX-2),

Ryzyko wystąpienia krwawienia zwiększa się w przypadku równoczesnego stosowania warfaryny z lekami o silnie hamującym działaniu na układ cytochromu P450 (chloramfenikol, Cymetydyna).

Wiele leków wzmacnia działanie warfaryny na organizm. To są narkotyki Amiodaron, allopurinol, azytromycyna, interferon alfa i beta, kwas acetylosalicylowy, Amitryptylina, azaprospan, Szczepionka przeciw grypie, witaminy A, E, bezafibrat, glukagon, heparyna, grapafloksacyna, gemfibrozyl, glibenklamid, dekstropropoksyfen, danazol, Digoksyna, diazoksyd, disulfiram, disopyramide, zafirlukast, itrakonazol, ifosfamid, Indometacyna, kodeina, Klarytromycyna, klofibrat, ketokonazol, lowastatyna, Lewamizol, metolazon, Mikonazol, metronidazol, metotreksat, Norfloksacyna, kwas nalidyksowy, Omeprazol, oksyfenbutazon, ofloksacyna, propranolol, paroksetyna, propafenon, paracetamol, proguanil, piroxicam, roksytromycyna, Symwastatyna, sertralina, sulfametylen, sulfafurazol, sulfametoksazol-trimetoprim, sulfafenazol, sulindac, sulfinpyrazon, androgenne i anaboliczne hormony steroidowe, tegafur, tamoksyfen, tetracykliny, testosteron, tolmetine, kwas tienylowy, troglitazon, trastuzumab, feprazone, Flukonazol, Fenytoina, fenofibrat, fenylobutazon, Fluorouracyl, fluoksetyna, fluwoksamina, Flutamid, fluwastatyna, wodzian chloralu, Chinina, chloramfenikol, chinidyna, Cephalexin, cefamandol, celekoksyb, Cefuroksym, cefmenoksym, cefoperazone, ceftazetanol, Cyklofosfamid, cyprofloksacyna, cymetydyna, Etopozyd, erytromycyna, etanol.

Skutki Warfaryny mogą być również wzmocnione przez szereg roślin leczniczych: ginkgo, czosnek, papaja, arcydzięgiel leczniczy, szałwia.

Wpływ warfaryny zmniejsza ziele dziurawca, żeń-szeń. Nie należy przyjmować żadnych leków w tym samym czasie. Biorąc takie leki, musisz monitorować MHO i przestać brać.

Efekt Warfaryny może zwiększyć chininę, którą można znaleźć w napojach tonizujących.

Warfaryna nasila działanie doustnych leków hipoglikemicznych pochodnych sulfonylomocznika.

Wpływ warfaryny może być zmniejszony, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje następujące leki: aminoglutetymid, Azathioprine, barbiturany, witaminy C, K, kwas walproinowy, gryzeofulwina, glutetymid, disopyramide, dikloksacylina, kolestramina, karbamazepina, koenzym Q10, mesalazyna, mianserin, merkaptopurynę, mitotan, nafcillin, prymidon, rytonawir, retinoidy, rofekoksyb, ryfampicyna, sukralfat, spironolakton, trazodon, fenason, chlortalidon, chlordiazepoksyd, cyklosporyna. Kiedy otrzymasz diuretyki pod warunkiem wyraźnych skutków hipowolemicznych można zauważyć wzrost stężenia czynników krzepnięcia, co prowadzi do zmniejszenia działania leków przeciwzakrzepowych. W połączeniu z podawaniem warfaryny i leków wymienionych powyżej, ważne jest monitorowanie MHO przed rozpoczęciem leczenia, po jego zakończeniu i po kilku tygodniach.

Pewny dieta podczas przyjmowania warfaryny. Należy zauważyć, że spożywanie produktów bogatych w witaminy K zmniejsza efekt leku. Dlatego też, gdy otrzymujący granulki żywności nie musi zawierać dużą ilość zieleni, awokado, kapusta, cebula, kolendra, kiwi, sałata, oliwa z oliwek, groch, soja i inne.

Warunki sprzedaży

Można go kupić na receptę, lekarz prowadzący przepisuje receptę po łacinie.

Warunki przechowywania

Warfarynę należy przechowywać w temperaturze do 25 ° C, z dala od dzieci.

Kardiolog - strona o chorobach serca i naczyniach krwionośnych

Kardiochirurg online

Warfaryna

Działanie farmakologiczne

Warfaryna - antykoagulanty pośrednie grupy kumaryny, konkurencyjny antagonista witaminy K. Jest wiadomo, że wiele czynników krzepnięcia są syntetyzowane w wątrobie, aw większości przypadków ich biosyntezy odbywa się bez udziału witaminy rozpuszczalne w tłuszczach K. dostępności witaminy K1 zależy od syntezy wszystkich czterech czynników krzepnięcia (protrombiny, czynników VII, IX i X), a także dwóch białek przeciwzakrzepowych (białka C i S). Witamina K służy jako kluczowy kofaktor
w reakcji karboksylacji tych czynników krzepnięcia lub antykoagulacji, w wyniku czego są przekształcane w aktywne białka. Ustalono, że witamina K występuje w wątrobie w co najmniej trzech różnych postaciach. Sam w sobie, witaminę K.1 (chinon) nie ma aktywności biologicznej. Staje się aktywny dopiero po utworzeniu hydrochinonu w formie, który występuje w mikrosomach wątroby pod wpływem reduktazy chinonowej. W procesie karboksylacją białek zależnych od witaminy K, hydrochinon witaminy K przekształconego do epoksydu witaminy K, które pod epoksidreduktazy działanie przekształca się ponownie w chinon witaminy K. W ten sposób trzy znane formy witaminy K są sukcesywnie przekształcane w siebie, tworząc cykl witaminy K.

Farmakokinetyka

Po spożyciu warfaryna jest szybko i całkowicie wchłaniana w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi u zdrowych osób występuje po 60-90 minutach. Okres półtrwania wynosi od 36 do 44 godzin, a czas działania antykoagulantu wynosi 4-5 dni. Warfaryna prawie całkowicie wiąże się z białkami osocza krwi, a tylko 1-3% wolnej warfaryny wpływa na przemianę witaminy K w wątrobie.

Wskazania

Leczenie i zapobieganie zakrzepicy i zatorowi naczyń krwionośnych: ostra zakrzepica żylna i zatorowość płucna; zakrzepica pooperacyjna; powtórny zawał mięśnia sercowego; jako dodatkowe narzędzie do chirurgicznego lub medycznego (trombolitycznego) leczenia zakrzepicy, a także do elektrycznej kardiowersji migotania przedsionków; nawracająca zakrzepica żylna; powtarzająca się zatorowość tętnicy płucnej; Proteza zastawek i zastawek naczyniowych (możliwe połączenie z kwasem acetylosalicylowym); zakrzepica tętnic obwodowych, wieńcowych i mózgowych; wtórne zapobieganie zakrzepicy i chorobie zakrzepowo-zatorowej po zawale mięśnia sercowego i migotaniu przedsionków.

Schemat dawkowania

Warfaryna jest przepisywana 1 raz na dobę w tym samym czasie. Czas leczenia jest ustalany przez lekarza zgodnie ze wskazaniami do stosowania.

Warfaryna. Charakterystyka i zastosowanie

Warfaryna jest produktem leczniczym należącym do grupy pośrednich antykoagulantów. Jest wyznaczony do zmniejszenia krzepliwości krwi. Koagulacja krwi jest złożonym procesem, który jest odpowiedzialny za zatrzymanie krwawienia po uszkodzeniu układu naczyniowego. Chłonność działa jako ochronna reakcja organizmu. Z krwotokiem polimeryzuje specjalne białko fazy ciekłej fibrynogenu we krwi, tworząc skrzep - skrzeplinę.


W praktyce medycznej powstawanie skrzeplin obserwuje się nie tylko w traumie naczyń krwionośnych. Skrzepy mogą wystąpić w wyniku pewnych chorób, łamiąc lub całkowicie blokując przepływ krwi do narządów lub ich części. W przypadkach, gdy w naczyniach mózgu pojawia się blokada, zdiagnozowany jest udar, jeśli w naczyniach krwionośnych znajduje się skrzep - zawał serca. Należy pamiętać, że skrzepliny mogą występować nie tylko w tętnicach, charakteryzujących się dostatecznie wysokim przepływem krwi, ale także w obszarach o obniżonym przepływie krwi żylnej. To może wystąpić w przypadku zakrzepowego zapalenia żył lub żylaków. Podstępność takich skrzepów krwi polega na możliwej migracji do innych ważnych narządów. Takie przypadki lekarze nazywają chorobą zakrzepowo-zatorową. Warfaryna jest stosowana w celu zapobiegania tym chorobom u osób zagrożonych. Cel tego leku jest uzasadniony w zapobieganiu atakom serca, udarom i innym typom zakrzepowo-zatorowych.

Choroby i warunki, w których przepisywana jest warfaryna

  • Migotanie przedsionków. Ten typ arytmii charakteryzuje się naruszeniem normalnego rytmu serca lewego przedsionka i wysokim prawdopodobieństwem tworzenia się procesów stagnacyjnych, pojawiania się skrzepów krwi. Zrywając się, skrzepliny migrują przez naczynia krwionośne do mózgu, zwiększając ryzyko udaru. W przypadku rozpoznania migotania przedsionków udary są obserwowane w około 20% przypadków. Ten wskaźnik można zmniejszyć, przyjmując leki przeciwzakrzepowe.
  • Gdy operacja serca jest związana z wymianą zastawek serca. Ciało obce, które jest sztucznym zastawką, może stać się przedmiotem zakrzepów krwi, które po odłączeniu są wysyłane do naczyń mózgu.
  • Po wszczepieniu do tętnicy wieńcowej z niedokrwieniem stentu mięśnia sercowego.
  • Zespół antyfosfolipidowy. Wspomaga rozwój przeciwciał organizmu, które sprzyjają tworzeniu się skrzepów krwi w żyłach lub tętnicach.
  • Choroba żylna. Szczególnie zaniedbał swoje etapy.

W tych warunkach warfaryna jest zalecana jako lek tymczasowy, który zmniejsza prawdopodobieństwo powstawania zakrzepów. W żylakach żyły mogą migrować do tętnicy płucnej, powodując początek PE. W przypadkach, w których skrzep ma znaczący rozmiar - pokrywa się z dużą tętnicą, co może spowodować zakończenie funkcjonowania części zespołu płuca, wstrząsu.

Warfaryna. Mechanizm działania

Lek jest przepisywany w celu zapobiegania tworzeniu się zakrzepów u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem. Wydajność krzepnięcia określa się za pomocą czynników krzepnięcia. Często takimi czynnikami są białka. Niektóre z nich są syntetyzowane w ludzkiej wątrobie z bezpośrednim udziałem witaminy K. Działanie farmakologiczne warfaryny ma na celu zablokowanie witaminy K, tym samym osiągając efekt spowolnienia krzepliwości krwi i zmniejszenia ryzyka powstawania zakrzepu.

Zalecenia dotyczące użytkowania. Dawkowanie

Dawkowanie warfaryny jest wybierane przez lekarza prowadzącego w szpitalu lub w warunkach ambulatoryjnych, biorąc pod uwagę indywidualne cechy ciała pacjenta, a także reakcję na lek. Początkowa dawka dla dorosłych wynosi 5 mg (2 tabletki) po pewnym czasie (zazwyczaj 24 godziny). Niedopuszczalne jest pominięcie leku.

Dynamika zachorowalności i ocena skuteczności leczenia

Obiektywna ocena skuteczności leku jest podana na podstawie obrazu klinicznego stanu pacjenta. Lek podaje się pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego, okresowo przeprowadzając badania laboratoryjne nad krzepliwością krwi. Do celów oceny leczenia stosuje się wskaźnik INR lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany, oznaczający czas krzepnięcia, z uwzględnieniem poprawek zastosowanych odczynników. Naukowo uziemiony korytarz wskazań INR mieści się w zakresie od 2 do 3-3,5 jednostek. W tym korytarzu maksymalna skuteczność jest połączona z minimalnymi skutkami ubocznymi wynikającymi z zastosowania antykoagulantów. Przy wskaźnikach INR poniżej 2 zanotowano niepowodzenie leczenia, a ponad 3,5 - ryzyko powikłań wzrasta kilkakrotnie.

Możliwe działania niepożądane

Podczas przyjmowania warfaryny istnieje możliwość krwawienia. Należy zauważyć, że ryzyko nadmiernego niekontrolowanego krwawienia w przypadku ciągłego monitorowania INR i przestrzegania zalecanych dawek jest minimalne.

Na co powinienem zwrócić uwagę?

  • krwawiące dziąsła;
  • bezproblemowe pojawienie się siniaków;
  • długotrwałe i obfite miesiączki u kobiet;
  • ból w jamie brzusznej;
  • zanieczyszczenia w moczu;
  • wymioty, podobne do fusów z kawy;
  • czernienie stolca;
  • krwawienie z nosa;
  • zawroty głowy, ogólne osłabienie, zaburzenia widzenia, kołatanie serca.

Pamiętaj, że stosowanie leku nie wiąże się ze zmianą ogólnego samopoczucia pacjenta, więc jeśli wystąpi zmiana w ogólnym stanie, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Należy pamiętać, że zachowanie MNO w akceptowalnym korytarzu znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Grupa osób zagrożonych krwawieniem to:

  • osoby starsze;
  • przypadki z krwawieniem w wywiadzie;
  • cierpiących na nadciśnienie, przewlekłą chorobę wątroby i nerek;
  • doznał udaru mózgu.

Na początku leczenia laboratoryjne badania krwi powinny być wykonywane co 2-3 dni. Wynika to z działania farmakologicznego warfaryny, której działanie rozwija się w ciągu kilku dni, a maksimum osiąga się dopiero w 5 dniu. W przypadkach, gdy wskaźniki INR znajdują się w korytarzu, dawkę uważa się za wystarczającą. Dalsze analizy można przeprowadzać w dwutygodniowych odstępach, a następnie raz w miesiącu.

Na co należy zwrócić uwagę

Wartość INR może się różnić w zależności od czynników zewnętrznych. Na przykład znaczną ilość witaminy K można spożywać z pokarmem, co osłabia działanie warfaryny. Natomiast spożywanie alkoholu zwiększa działanie warfaryny. Na proces wchłaniania i wydalania z organizmu warfaryny mogą wpływać przewlekłe choroby wątroby i nerek, a także stosowanie innych leków. Dlatego, jeśli konieczne jest przyjmowanie innych leków, należy skonsultować się z lekarzem i sprawdzić dawkę warfaryny.

Przeciwwskazania do stosowania warfaryny

  • reakcje alergiczne na substancję czynną;
  • krwawienie;
  • gwałtowny spadek liczby płytek we krwi;
  • udar krwotoczny.

Podczas zaostrzeń choroby wrzodowej, naruszenia nerek lub wątroby, tętniaków naczyniowych, znacznych zmian w OUN, zasadność przyjmowania warfaryny jest określana przez lekarza na podstawie stosunku korzyści leku i możliwego ryzyka.

Stosowanie warfaryny jest niedrogim i skutecznym sposobem leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych i zapobiegania im.

Warfarin Nycomed

Składnik aktywny:

Spis treści

Grupa farmakologiczna

Klasyfikacja Nosologiczna (ICD-10)

Skład

Opis postaci dawkowania

Okrągły, dwuwklęsły kształt tabletki, z krzyżowym profilem, jasnoniebieski.

Działanie farmakologiczne

Farmakodynamika

Blokuje w wątrobie syntezę zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia (II, VII, IX, X), zmniejsza ich stężenie w osoczu i spowalnia proces krzepnięcia krwi.

Początek działania antykoagulantu obserwuje się w 36-72 godzin po rozpoczęciu podawania leku wraz z opracowaniem maksymalnego efektu w 5-7 dniu od początku stosowania. Po odstawieniu leku przywrócenie czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K następuje w ciągu 4-5 dni.

Farmakokinetyka

Szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego prawie całkowicie. Wiązanie z białkami osocza - 97-99%. Metabolizowany w wątrobie.

Warfaryna jest mieszaniną racemiczną, a izomery R i S są metabolizowane w wątrobie na różne sposoby. Każdy z izomerów przekształca się w 2 główne metabolity.

Głównym katalizatorem metabolizmu warfaryny S-enancjomeru jest enzym CYP2C9 i R-enancjomer warfaryny - CYP1A2 i CYP3A4. Leworęczny izomer warfaryny (S-warfaryna) ma 2-5 razy większą aktywność przeciwzakrzepową niż izomer prawoskrętny (enancjomer R), ale T1/2 ten drugi jest większy. Pacjenci z polimorfizmem enzym CYP2C9 tym alleli CYP2C9 * 2 i CYP2C9 * 3, może mieć zwiększoną wrażliwość na warfarynę i zwiększone ryzyko krwawienia.

Warfaryna jest wydalana z organizmu z żółcią w postaci nieaktywnych metabolitów, które są ponownie wchłaniane do przewodu pokarmowego i wydalane z moczem. T1/2 wynosi od 20 do 60 h. Dla enancjomeru R T1/2 wynosi od 37 do 89 godzin, a dla S-enancjomeru wynosi od 21 do 43 godzin.

Wskazania Warfarin Nycomed

Leczenie i zapobieganie zakrzepicy i zatorowości naczyń krwionośnych:

ostra i nawracająca zakrzepica żylna, zatorowość płucna;

przejściowe ataki niedokrwienne i udary;

wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zawale mięśnia sercowego;

zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z migotaniem przedsionków, uszkodzeniem zastawek serca lub sztucznymi zastawkami serca;

zapobieganie zakrzepicy pooperacyjnej.

Przeciwwskazania

ustalona lub podejrzewana nadwrażliwość na składniki leku;

ciąża (I trymestr i ostatnie 4 tygodnie ciąży);

ciężka choroba wątroby lub nerek;

ostry zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego;

niedobór białek C i S;

pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z zaburzeniami krwotocznymi;

żylaki przełyku;

wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy;

ciężkie rany (w tym rany operacyjne);

udar krwotoczny, krwotok śródczaszkowy.

Zastosowanie w ciąży i laktacji

Warfaryna jest szybko przenika przez łożysko, ma działanie teratogenne na płód, co prowadzi do rozwoju zespołu warfaryny u płodu w 6-12 tygodnia ciąży. Objawy tego syndromu: nosowej niedorozwój (siodło nos deformacji i innych zmian chrzęstnych) oraz punkt chondrodysplasia badaniu rentgenowskim (zwłaszcza w kręgosłupie i kości długich), krótki pędzel i palce, zanik nerwu wzrokowego, zaćma, co prowadzi do całkowitej lub częściowej ślepoty, opóźnienie rozwoju umysłowego i fizycznego oraz małogłowie.

Lek może powodować krwawienie pod koniec ciąży i podczas porodu. Przyjmowanie leku podczas ciąży może powodować wrodzone wady rozwojowe i prowadzić do śmierci płodu. Leku nie można podawać w pierwszym trymestrze ciąży ani w ciągu ostatnich 4 tygodni. Stosowanie warfaryny nie jest zalecane w innych kategoriach ciąży, z wyjątkiem przypadków skrajnie koniecznych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować metodę skutecznej antykoncepcji podczas stosowania warfaryny.

Warfaryna przenika do mleka kobiecego, ale przyjmując terapeutyczne dawki warfaryny, nie oczekuje się, że dotknięte nią dziecko zostanie zaatakowane. Warfarynę można stosować podczas karmienia piersią.

Dane dotyczące wpływu warfaryny na płodność nie są dostępne.

Efekty uboczne

Działania niepożądane leku są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów narządowych i są zgodne z warunkami preferowanego stosowania (zgodnie z MedDRA). W ramach kategorii układów narządowych reakcje rozkłada się zgodnie z częstością występowania zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1 / 10); często (≥1 / 100 do 3,5

- 3 dni przed operacją, jeśli MHO wynosi od 3 do 4;

- na 2 dni przed operacją, jeśli MHO wynosi od 2 do 3.

3. Wyznacz MHO wieczorem przed operacją i wprowadź 0,5-1 mg witaminy K.1 doustnie lub iv, jeśli INR> 1,8.

4. Uwzględnić potrzebę infuzji niefrakcjonowanej heparyny lub profilaktycznego podawania heparyny drobnocząsteczkowej w dniu operacji.

5. Kontynuuj wprowadzanie s / c heparyny o niskiej masie cząsteczkowej w ciągu 5-7 dni po operacji z równoczesnym przywróceniem odbioru warfaryny.

6. Kontynuuj przyjmowanie warfaryny z normalnej dawki podtrzymującej tego samego dnia wieczorem po małej operacji i w dniu, w którym pacjent rozpoczyna karmienie dojelitowe po poważnej operacji.

Przedawkowanie

Wskaźnik skuteczności leczenia znajduje się na granicy rozwoju krwawienia, więc u pacjenta może wystąpić niewielkie krwawienie (w tym np. Mikrohematuria, krwawiące dziąsła).

Leczenie: w łagodnych przypadkach - zmniejszenie dawki leku lub ustanie leczenia na krótki czas; z niewielkim krwawieniem - zatrzymanie leku przed dotarciem do docelowej MHO. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia - dożylne podanie witaminy K, wyznaczenie węgla aktywnego, koncentratu czynników krzepnięcia lub świeżo mrożonego osocza.

Jeśli doustne leki przeciwzakrzepowe są wskazane do tego celu w przyszłości, należy unikać dużych dawek witaminy K. oporność na warfarynę rozwija się w ciągu 2 tygodni.

Schematy leczenia przedawkowania

Po leczeniu konieczne jest przedłużone monitorowanie pacjenta, biorąc pod uwagę fakt, że T1/2 warfaryna wynosi 20-60 godzin.

Instrukcje specjalne

Warunkiem koniecznym do leczenia warfaryną jest ścisłe przestrzeganie zalecanej dawki leku przez pacjenta.

Pacjenci cierpiący na alkoholizm, a także pacjenci z demencją mogą nie być w stanie przestrzegać przepisanego sposobu przyjmowania warfaryny.

Warunki takie jak gorączka, nadczynność tarczycy, niewyrównaną niewydolnością serca, z równoczesnym alkoholizmu zmian w wątrobie mogą nasilać działanie warfaryny. W przypadku niedoczynności tarczycy można zmniejszyć działanie warfaryny. W przypadku niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego zwiększa się udział wolnej warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od współistniejących chorób może prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia efektu. W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby zwiększa się działanie warfaryny.

We wszystkich powyższych warunkach należy przeprowadzić dokładną kontrolę poziomu MHO.

Pacjentom otrzymującym warfarynę należy przepisać paracetamol, tramadol lub opiaty jako leki przeciwbólowe.

Pacjenci z mutacją genu kodującego enzym CYP2C9 mają dłuższą T.1/2 warfaryna. Ci pacjenci wymagają niższych dawek leku, Podczas przyjmowania konwencjonalnych dawek terapeutycznych zwiększa się ryzyko krwawienia.

Nie należy przyjmować pacjentów warfaryny rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedobór laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, ze względu na obecność w preparacie laktoza (jako dodatek).

W razie potrzeby, szybki początek działania przeciwzakrzepowego, zaleca się rozpoczęcie leczenia heparyną; następnie na 5-7 dni, powinna być terapia skojarzona heparyna i warfaryna, aż poziom docelowy MHO nie będzie utrzymywana przez 2 dni (cm „Dawkowanie i dawka”).

U pacjentów z niedoborem białka C istnieje ryzyko martwicy skóry na początku leczenia warfaryną. Taka terapia powinna rozpoczynać się bez wstrząsowej dawki warfaryny, nawet przy heparynie. Pacjenci z niedoborem białka S mogą również być narażeni na ryzyko i w tych okolicznościach zaleca się wolniejsze rozpoczęcie leczenia warfaryną.

W przypadku indywidualnej oporności na warfarynę (jest to bardzo rzadkie), 5 do 20 wstrząsów dawki warfaryny są konieczne, aby osiągnąć efekt terapeutyczny. Jeśli warfarynę jest nieskuteczna u tych pacjentów należy ustanowić i inne możliwe przyczyny - jednoczesne stosowanie warfaryny z innymi lekami (patrz „Interakcje”)., Niewłaściwa dieta, błędy laboratoryjne.

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku powinno być prowadzone z zachowaniem specjalnych środków ostrożności. synteza czynników krzepnięcia i metabolizmu wątrobowego u takich pacjentów jest zmniejszona, co powoduje nadmierne działanie warfaryny.

Należy zachować ostrożność, u pacjentów z niewydolnością nerek, w którym w przypadku gdy poziom mho często monitorowane u pacjentów z ryzykiem nadkrzepliwości, na przykład ciężkie nadciśnienie lub choroby nerek (zob. „Podawanie i Dawkowanie”).

Forma wydania

Tabletki, 2,5 mg: Butelki z tworzywa sztucznego, szczelnie zamknięto nakrętkami, które są zamontowane pod uszczelką z pierścieniami dla oddzielenia, dostarczając pierwszy otwór kontrolny, 50 lub 100 sztuk. 1 f. w kartonowym pudełku.

Producent

Nycomed Denmark Apts. Langebjerg, 1, DK-4000, Roskilde, Dania.

Reklamacje konsumentów należy przesyłać na adres OOO Takeda Pharmaceuticals. 119048, Moskwa, ul. Usacheva, 2, budynek 1.

Phone: (495) 933-55-11; fax: (495) 502-16-25.

Warunki urlopu od aptek

Warunki przechowywania leku Warfarin Nycomed

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Ważność leku Warfarin Nycomed

Nie używać po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Artykuły O Żylaków